Informazioni su ellaOne contestate e replica di chi le ha scritte (e della redazione)

Bruno Mozzanega

Prendo visione delle considerazioni della collega Canitano e preciso innanzitutto due punti:
1. la Corte di Giustizia Europea, con Sentenza del 18 Ottobre 2011 nel procedimento C-34/10 (Oliver Brüstle contro Greenpeace e V) ha dichiarato che “costituisce un «embrione umano» qualunque ovulo umano fin dalla fecondazione”
2. in termini biologici l’unione dei due gameti genera la prima cellula del nuovo individuo, immediatamente figlio dei due genitori (volutamente non utilizzo il termine “bambino”, che indicherebbe uno stadio dello sviluppo successivo, ma il termine “figlio” che ne indica una qualità oggettiva).
Appaiono, di conseguenza, infondate le osservazioni inerenti alla terminologia che uso: è una terminologia corretta, oggettiva e non discutibile.
Quanto al resto, ritengo improprio che si richieda la rettifica di una posizione scientifica professionale. Semmai mi saranno chiesti chiarimenti e supporti scientifici.
Affermo e ribadisco che quanto contenuto nel foglietto informativo omette un’informazione di sostanziale importanza. Questo è sconcertante. Già la collega Canitano afferma che ellaOne agisce “principalmente” con meccanismo anti-ovulatorio, riconoscendone implicitamente altri.
Io affermo che il meccanismo d’azione prevalente di ellaOne è post-ovulatorio e anti-annidamento.
Lo faccio esplicitamente in un mio recentissimo articolo scientifico pubblicato su una prestigiosa rivista scientifica internazionale di settore e censito in PubMed (UPA and LNG in emergency contraception: the information by EMA and the scientific evidences indicate a prevalent anti-implantation effect. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2019 Jan 18:1-7. doi: 10.1080/13625187.2018.1555662. [Epub ahead of print]).
Invito la collega a leggerlo attentamente e a criticare scientificamente punto per punto.
Leggendolo capirà che, a differenza di quello di cui mi accusa, a me sta sinceramente a cuore solo ed esclusivamente il fatto che la donna venga informata correttamente e, di conseguenza, possa scegliere con piena consapevolezza. Oggi le viene detto che il farmaco previene ovulazione e concepimento, mentre – al contrario – la donna ovula e può concepire, ma il figlio non può annidarsi perché l’endometrio, come conseguenza dell’assunzione di ellaOne, è totalmente inadeguato a ospitarlo. Si tratta di una grave lesione del diritto della donna a essere correttamente informata in un ambito, quello della sessualità e della procreazione, a elevatissimo impatto esistenziale.
Mi sta a cuore anche che la donna non venga esposta a rischi per la sua salute, quali potrebbero derivare da un utilizzo ripetuto nello stesso ciclo: nel 2015, su richiesta di HRA Pharma, l’EMA ha rimosso l’avvertenza contro tale uso. Almeno dal 2009 è noto che Ulipristal Acetato (UPA), il principio attivo di ellaOne (e di Esmya), si accumula progressivamente nei tessuti comunque venga assunto. A livello epatico, in particolare, si è avuta la necessità di ricorrere a quattro trapianti di fegato, con un decesso. E’ vero: si trattava di pazienti trattate con Esmya, ma l’assunzione ripetuta di Ulipristal può certamente esporre, cumulativamente, a dosi equivalenti o anche superiori, senza che la donna ne abbia la minima conoscenza e senza (come invece è richiesto tassativamente per Esmya) alcuna verifica preventiva di eventuali rischi.
Sul meccanismo d’azione, mi limito a ricordare che lo studio HRA2914-554, presentato da HRA Pharma e sintetizzato nella tabella 2 alla pagina 7 dell’EMA-CHMP Assessment Report on ellaOne® “EMA/73099/2015”, evidenzia che l’ovulazione si è verificata regolarmente nel 91.7% delle donne che assumevano ellaOne® ogni 7 giorni per otto settimane consecutive e nel 72.7% di quelle che lo assumevano ogni 5 giorni, sempre per otto settimane consecutive.
Il 50% delle donne trattate settimanalmente ha addirittura ovulato due volte, come avviene di norma nel corso delle otto settimane e la valutazione qualitative del muco cervicale nel pre-ovulatorio indicava la presenza di muco cervicale favorevole al passaggio degli spermatozoi e al concepimento.
Menziono, infine, gli studi di Lira-Albarràn: essi dimostrano inequivocabilmente che ellaOne®, quando viene assunto nei giorni più fertili del ciclo, permette costantemente l’ovulazione, ma induce nell’endometrio luteale modificazioni che sono associate a un fenotipo non recettivo, cioè a un endometrio non idoneo all’annidamento dell’embrione. L’espressione di 1183 geni endometriali che si osserva normalmente nell’endometrio recettivo pro-gestazionale cambia completamente dopo assunzione di ellaOne® e va in direzione diametralmente opposta.
Concludo confermando quanto detto: il foglietto illustrativo di ellaOne fornisce un’informazione omissiva sul meccanismo d’azione quindi, temo, lacunosa sul piano della sicurezza in termini di salute.
Se la dott. Canitano ha veramente a cuore il diritto della donna alla corretta informazione e la tutela della sua salute, sarà in grado, con l’onestà intellettuale che di sicuro le è propria, di aggiornare le sue conoscenze, oppure di criticare le mie posizioni punto per punto. Devo, però, informarla che il mio articolo, per essere pubblicato in PubMed (https://www.nlm.nih.gov/bsd/pubmed.html) ha superato il vaglio di revisori che hanno preteso il chiarimento di ogni singola virgola e hanno ritenuto, alla fine, il mio studio degno di considerazione, rigoroso e fortemente documentato. Con cordialità, Bruno Mozzanega.

Nota della redazione: La nostra linea editoriale di “rivista di servizio” impone di non censurare né rettificare alcuna posizione scientifica (e ribadiamo scientifica) dei nostri consulenti, i cui nomi sono stati scelti con accuratezza allo scopo di garantire ai nostri lettori sia un’informazione scientifica corretta sia una pluralità di pensiero e di punti di vista, scevra da qualsivoglia orientamento di stampo ideologico. Il principio base su cui si fonda il nostro lavoro di giornalisti è: la notizia è sacra se la fonte è attendibile e il nostro obiettivo è cercare la verità per aiutare i nostri lettori a comprendere le questioni più complesse inerenti alla salute. Il professor Mozzanega ha prodotto studi a supporto di quanto sostiene, a differenza di chi ne chiede la rettifica. Da parte nostra abbiamo effettuato una minuziosa ricerca sul meccanismo d’azione del farmaco in oggetto, giungendo alla conclusione che quanto sostenuto da Mozzanega ha fondamento scientifico certo. A riprova riportiamo la scheda tecnica di ellaOne, pubblicata dal Servizio di informazione e Documentazione Scientifica delle Farmacie comunali riunite di Reggio Emilia, di cui è responsabile Gianni Tognoni, dell’Istituto farmacologico Mario Negri. Restiamo comunque in attesa di un documento scientifico che affermi che si può escludere che Ulipristal abbia un meccanismo d’azione antinidatorio e a questo punto chiederemo al professore di rettificare quanto sostenuto.

Ecco la scheda tecnica di ellaOne (principio attivo Ulipristal acetato). La scheda è del 2012, quando per acquistare ellaOne era obbligatoria la ricetta medica. Oggi la pillola è in libera vendita (l’unico vincolo è che la donna che la acquista sia maggiorenne)

EllaOne HRA Pharma Italia
1 compressa da 30 mg € 34,89
Classe C
Ricetta non ripetibile. Soggetto a monitoraggio intensivo.
Indicazioni registrate
Contraccettivo d’emergenza
Proprietà farmacologiche
Ulipristal acetato è un modulatore del progesterone registrato come contraccettivo d’emergenza tramite procedura centralizzata europea 1. L’approvazione da parte dell’EMA risale al 2009, ma la commercializzazione in Italia è avvenuta nel mese di aprile 2012. In virtù della grande affinità per i recettori del progesterone, ulipristal previene il legame del progesterone stesso svolgendo attività sia di antagonista che di agonista parziale. Il suo meccanismo d’azione varia in funzione del periodo del ciclo mestruale in cui viene somministrato. Quando viene assunto immediatamente prima del momento in cui è prevista l’ovulazione ulipristal è in grado di posticipare la rottura follicolare 2. Se somministrato all’inizio della fase luteale, riduce lo spessore dell’endometrio e può interferire con l’impianto dell’ovulo fecondato 3. In seguito alla assunzione orale di una singola dose da 30 mg, ulipristal viene assorbito rapidamente e raggiunge concentrazioni plasmatiche di picco dopo circa 1 ora 4. Ampiamente metabolizzato a livello epatico, ha una emivita terminale di 32 ore 4. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in donne con funzioni renali o epatiche compromesse 4.
Efficacia clinica
Sulla base dei dati di letteratura, si stima che dopo un rapporto sessuale non protetto le probabilità di una gravidanza possano essere intorno al 5,5% in assenza di un intervento di contraccezione specifico. All’interno dell’apparato riproduttivo femminile, gli spermatozoi mantengono il loro potenziale fecondante per 3-5 giorni 1. La contraccezione post-coito va perciò effettuata in questo arco temporale o con l’inserimento di una spirale o con l’uso di farmaci. Uno IUD di rame, utilizzato entro 5 giorni dal rapporto sessuale, impedisce l’impianto dell’ovulo fecondato e costituisce il metodo di contraccezione d’emergenza più efficace. Comporta percentuali di fallimento non superiori all’1% 5, ma può associarsi a gravidanze ectopiche e malattia infiammatoria pelvica; trattandosi di un procedimento invasivo richiede l’intervento di un ginecologo. Il levonorgestrel è un progestinico da assumere entro 72 ore dal rapporto a rischio. Rappresenta attualmente il farmaco di riferimento per la contraccezione d’emergenza, condizione in cui inibisce l’ormone luteinizzante e impedisce all’ovocita di giungere a maturazione completa, rendendolo inadatto alla fecondazione. Al momento della commercializzazione, la dose proposta di levonorgestrel era di due compresse da 750 mcg da assumere a distanza di 12 ore l’una dall’altra. Successivamente, una unica compressa da 1,5 mg si è dimostrata altrettanto efficace senza un aumento degli effetti indesiderati 6. Il levonorgestrel riduce il rischio di una gravidanza indesiderata all’1,66%. Una analisi di un piccolo sottogruppo di donne in uno studio dell’OMS aveva indicato percentuali analoghe di efficacia anche in caso di somministrazione da 3 a 5 giorni dopo il rapporto sessuale non protetto 6, ma una rivalutazione di 4 studi dell’OMS e una metanalisi della Cochrane hanno invece confermato che l’efficacia massima di levonorgestrel si ha se viene assunto entro le prime 24 ore 7 e diminuisce in modo significativo dopo le 72 ore 8. L’efficacia di ulipristal nella contraccezione d’emergenza è stata valutata in 2 RCT di confronto con levonorgestrel 9,10 e da uno studio non controllato in aperto 11. Le donne arruolate avevano cicli mestruali regolari ed erano negative ad un test di gravidanza al momento dell’arruolamento. Nel primo studio, di “non inferiorità”, in doppio cieco, 1.672 donne sane, di età superiore ai 18 anni, sono state trattate con 50 mg di ulipristal (una dose superiore a quella commercializzata)* o con 1,5 mg di levonorgestrel (2 dosi da 750 mcg a distanza di 12 ore) entro 72 ore da un rapporto sessuale non protetto 9. End point primario dello studio era la percentuale di donne che rimanevano incinta dopo l’assunzione del contraccettivo d’emergenza. Le percentuali di gravidanza sono state 1,5% con ulipristal vs 1,8% con levonorgestrel (analisi per “intention to treat”) e 0,9% vs e 1,7% (analisi per “efficacy” su 1.549 donne) 9. Sulla base di un margine di “non inferiorità” del 2% nel tasso di gravidanze, con entrambi i metodi analitici, ulipristal è risultato non inferiore al levonorgestrel 9. L’altro studio, anch’esso di “non inferiorità”, condotto su 2.221 donne di età superiore ai 16 anni (1.899 valutabili), ha confrontato ulipristal 30 mg con levonorgestrel 1,5 mg in unica dose, somministrati entro 120 ore da un rapporto sessuale non protetto 10. Soltanto le partecipanti erano in cieco rispetto al trattamento assegnato. Le percentuali di gravidanza nelle donne che avevano assunto il farmaco entro 72 ore dal rapporto sessuale (n = 1.696) rappresentava la misura di esito primaria ed è stato dell’1,8% con ulipristal (15 gravidanze) e del 2,6% con levonorgestrel (22 gravidanze), rientrando tra i criteri prefissati per stabilire la non inferiorità tra i due farmaci. Tra le 203 donne che hanno assunto il farmaco tra le 72 ore e le 120 ore (end point secondario), non vi sono state gravidanze con ulipristal (n=97), mentre si sono registrati 3 casi con levonorgestrel (n=106) 10. L’analisi combinata dei dati dei due studi (totale di 3.445 donne e 60 gravidanze) indica una superiorità statisticamente significativa dell’ulipristal nei confronti del levonorgestrel quando assunti entro 5 giorni da un rapporto sessuale non protetto 10. Si tratta tuttavia di conclusioni non accettabili perché nei due studi sono stati utilizzati tempi diversi di somministrazione (entro 3 giorni nel primo studio, entro 5 giorni nel secondo) e dosaggi differenti di ulipristal (50 mg nel primo, 30 mg nel secondo). Nello studio non controllato, 1.241 donne di età superiore ai 18 anni sono state trattate con 30 mg di ulipristal entro 48120 ore da un rapporto sessuale a rischio 11. Il tasso di gravidanza osservato, del 2,1% (pari a 26 gravidanze), confrontato con quello atteso del 5,5% senza contraccezione d’emergenza, è risultato significativamente più basso. In rapporto al diverso timing di somministrazione non sono emerse differenze di efficacia di ulipristal: le percentuali di gravidanza sono state 2,3% tra le donne che hanno assunto il farmaco entro 72 ore, 2,1% tra quelle che hanno assunto il farmaco dopo 72-96 ore e 1,3% dopo 96-120 ore 11.
* La preparazione di ulipristal compresse è cambiata. La ditta ha modificato la forma non micronizzata utilizzata nello studio trasformandola in micronizzata; questo ha portato ad una riduzione del dosaggio da 50 mg a 30 mg, considerato equivalente alla dose più alta non micronizzata 1.
Effetti indesiderati
Gli eventi avversi più frequenti associati all’uso di ulipristal nella contraccezione post-coito sono analoghi a quelli del levonorgestrel e consistono principalmente in cefalea, nausea, dolore addominale e dismenorrea 4. Nello studio comparativo, l’incidenza di eventi avversi (per lo più lievi o moderati e a risoluzione spontanea) è stata del 54% nelle donne trattate con ulipristal e del 56% in quelle trattate con levonorgestrel 10. Gli effetti indesiderati più comuni (frequenza >10%) sono stati cefalea (19,3% con ulipristal vs 18,9% con levonorgestrel), dismenorrea (12,9% vs 14,3%), nausea (12,8% vs 11,2%), dolore addominale (8,4% vs 10,8%) 10. Negli studi, la maggior parte delle donne (74,6%) ha avuto la mestruazione successiva alla data prevista o entro ± 7 giorni, mentre nel 6,8% di loro le mestruazioni sono apparse oltre 7 giorni prima del previsto e il 18,5% ha registrato un ritardo di più di 7 giorni sulla data prevista per l’inizio delle mestruazioni 4. Una minoranza delle donne (8,7%) ha riferito un lieve sanguinamento intermestruale della durata media di 2 giorni 4. Ulipristal è strutturalmente simile al mifepristone (RU 486) e potrebbe agire anche sulla post-fecondazione, pertanto la sua somministrazione è controindicata in caso di gravidanza nota o sospetta. A questo proposito, in Italia, la prescrizione di ulipristal è “subordinata alla presentazione di un test di gravidanza (ad esito negativo) basato sul dosaggio dell’HCG beta” 12. La ditta produttrice ha inoltre istituito un registro di monitoraggio delle gravidanze in corso di assunzione del farmaco 12.
Avvertenze
In caso di vomito entro 3 ore dall’assunzione di ulipristal è necessario assumere una seconda compressa 4. L’RCP sconsiglia l’uso di ulipristal nelle donne con asma grave non adeguatamente controllato da glucocorticoidi orali (il farmaco manifesta grande affinità anche per i recettori dei glucocorticoidi ed effetti antiglucocorticoidi sono stati registrati nell’animale) 4. Per l’assenza di studi specifici, l’uso di ulipristal non è raccomandato nelle donne con insufficienza epatica grave 4.
Interazioni
Ulipristal viene metabolizzato dal CYP3A4, pertanto farmaci induttori di questo enzima, come rifampicina, fenitoina, carbamazepina e iperico, possono ridurre la concentrazione plasmatica di ulipristal e ridurne l’efficacia 4. L’assorbimento di ulipristal è dipendente dal pH. La somministrazione concomitante di farmaci che aumentano il pH gastrico (PPI, antiH2, antiacidi) può ridurre i livelli ematici del farmaco e quindi diminuirne l’efficacia 4.
Dosaggio
Il trattamento consiste in una compressa da prendere per bocca quanto prima possibile e comunque non oltre 120 ore (5 giorni) da un rapporto sessuale non protetto o dal fallimento di un altro metodo contraccettivo.
Costo
Una compresa di ulipristal costa 34,89 €, quasi 3 volte di più le 2 comprese di levonorgestrel da assumere a distanza di 12 ore l’una dall’altra (Levonelle, 12,10 €) o la singola compressa da 1,5 mg (Norlevo, 12,10 €). Al costo del farmaco è necessario aggiungere anche il costo per il test di gravidanza.

Bibliografia1. European Medicines Agency (EMA). European Public Assessment Report (EPAR) for Ellaone (ulipristal). www.ema.europa.eu.
2. Brake V et al. Immediate pre-ovulatory administration of 30 mg of ulipristal acetate taken significantly delays follicular rupture. Hum Reprod 2010; 25:2256-63.
3. Stratton P et al. A single mid-follicular dose of CDB-2914, a new antiprogestinic, inhibits folliculogenesis and endometrial differentiation in normally cycling women. Hum Reprod 2000; 15:1092-9.
4. EllaOne. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
5. Faculty of Family Planning and Reproductive health Care Clinical Effectiveness Unit. FFPRHC Guidance. Emergency Contraception. J Fam Plann Reprod Health Care 2006; 32:121-8.
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8. Cheng L et al. Interventions for emergency contraception. Cochrane Database Syst Rev 2012; Aug 15;8:CD001324.
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10. Glasier AF et al. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis. Lancet 2010; 375:555-62.
11. Fine P et al. Ulipristal acetate taken 48-120 hours after intercourse for emergency contraception. Obstet Gynecol2010; 115:257-63.
12. Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Determinazione/C 2703 8 novembre 2011.
fonte: http://www.informazionisuifarmaci.it/ulipristal

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